讲座主题：础叠颁膜转运蛋白的结构与功能研究
专家姓名：唐麟
工作单位：四川大学
讲座时间：2025年07月11日 10:00-11:00
讲座地点：药学院实验大楼础516会议室
主办单位：九一传媒公司制作网站药学院
内容摘要：
（1）X -连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked Adrenoleukodystrophy，X-ALD）是由ABCD1基因突变引起不可逆神经退行性疾病，可导致进行性、不可逆神经功能丧失或死亡。目前发现超过900个ABCD1突变可以导致疾病。ABCD1突变已在欧美列入新生儿遗传筛查基因。对于ABCD1突变导致X-ALD的分子机制知之甚少。申请者解析五个ABCD1结合C26:0-CoA, ATP冷冻电镜结构，涵盖从Inward-facing到Outward-facing的4个构象，阐明了ABCD1结合底物分子后的构象变化，基于这项研究，一些致病突变分子机制可以得到阐明，如R280C突变体是把ABCD1固定在Outward-facing的构象，无法完成底物转运所需的构象变化，对于众多突变类型引起ALD的分子机制还有待进一步研究。
（2）本研究采用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了（Heliothis subflexa）ABCC2 Apo 、 Cry1Ac 毒素与美洲夜蛾科棉铃虫（Heliothis subflexa）ABCC2 蛋白复合物的三维结构。结构分析表明，Cry1Ac 毒素结构域 II 的 Loop 区域（1-3，α-8）与受体胞外结构域的 ECLs（1-4）形成互补性结构并发生特异性相互作用。结合结构生物学与功能分析发现，Cry1Ac 与 ABCC2 的结合高度依赖于受体蛋白的 ATP 结合状态及外向开放构象（Outward-facing conformation），且毒素的结合可将受体稳定在该构象，显著增强其水解酶活性。此外，通过模拟 ABCC2 田间抗性突变位点（ECL4 区域氨基酸突变）的功能验证表明，相关突变可显著降低 Cry1Ac 与 ABCC2 的结合亲和力。本研究首次从原子水平揭示了 Bt 毒素 Cry1Ac 与受体 ABCC2 的互作机制，为设计新型抗虫毒素蛋白、延缓田间抗性进化提供了关键结构生物学依据。
主讲人介绍：
四川大学生物治疗全国重点实验室教授, 博士生导师, 入选国家青年 “千人计划”（2017年），四川省“千人计划”（2018年），得到成都市 “蓉漂计划”创业项目支持（2021年），四川省“天府峨眉计划”支持（2021年），先后得到国家自然科学基金委面上项目支持，国家重点研发计划项目支持。2008年在中科院生物物理研究所获得生物物理学博士学位。2009年-2012年在普渡大学（Purdue University） Jue Chen实验室从事氯离子通道博士后研究工作; 2012-2016年在华盛顿大学 (University of Washington) Ning Zheng 和 William Catterall实验室从事电压门控钙离子通道钙离子选择性及药物阻断机制研究工作。2016年受聘于四川大学华西医学中心生物治疗国家重点实验室，任研究员。目前实验室运用冷冻电镜技术（Cryo-EM）、电生理技术、神经生物学、分子/细胞生物学、生物信息学的技术手段和知识研究离子通道复合体和重要膜蛋白的结构与功能，以及结构为基础的药物设计（Structure-based drug design），探索预防和治疗神经系统疾病癫痫、脑卒中、共济失调、偏头痛及疼痛的新途径。
